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2024年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会（ASCO-GU）年会已于当地时间2024年1月25日至27日在旧金山盛大召开。ASCO GU是泌尿男生殖系肿瘤领域的学术盛会，会议展示了该领域最具创新性的科学进展，并探讨泌尿男生殖系肿瘤未来的治疗方向。中国泌尿肿瘤诊疗事业取得跨越式发展，越来越多的中国自主研发药物登上国际学术舞台，本届大会上，南京鼓楼医院郭宏骞教授研究团队和复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授研究团队分别携tinengotinib和SYS6002两项新药亮相ASCO GU，医脉通编译如下，以飨读者。
研究背景：Tinengotinib是一种光谱选择性多激酶抑制剂，通过抑制Aurora激酶A/B、Janus激酶（JAK）和受体酪氨酸激酶（FGFRs、VEGFRs），靶向细胞增殖、血管生成和肿瘤免疫途径。有研究报道，JAK/STAT通路和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）信号的激活驱动前列腺肿瘤细胞的可塑性。本文介绍了美国和中国开展的3个早期临床试验（NCT0，NCT0，NCT0）中，tinengotinib治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的初步安全性和有效性数据。
研究方法：无可用标准治疗方案的mCRPC患者被纳入这三项研究。tinengotinib作为单药治疗，剂量水平分别为8mg、10mg和12mg，每日一次，连续口服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。肿瘤疗效评估基于根据RECIST v1.1和PCWG3标准，并通过血清PSA检测患者的PSA50应答率。安全性评估CTCAE v5.0标准。
研究结果：截至2023年8月28日，共30例mCRPC患者接受了3种剂量水平的tinengotinib治疗，8mg（n=1）、10mg（n=19）和12mg（n=10）。患者中位年龄为67岁（范围52-82）。93%的患者ECOG体能状态评分为1。所有患者既往至少接受过2种治疗，包括既往多西他赛（77%）、阿比特龙（87%）和恩扎卢胺（30%）治疗。中位随访时间为5.4个月。22例患者可评价疗效，其中13例可按RECIST v1.1标准评价，14例患者可评估PSA。
中位影像学无进展生存期（rPFS）为5.6个月（95%CI 3.3-7.3）。客观缓解率（ORR）为46%（6/13），疾病控制率（DCR）为85%（11/13）。中位缓解持续时间（DOR）为3.0个月。PSA50缓解率为50%（7/14）。28例（93%）患者出现治疗相关不良事件（TRAE），其中最常见的TRAE（≥20%）包括促甲状腺激素升高（43%）、贫血（37%）、高血压（27%）、天冬氨酸转氨酶升高（23%）、心电图QT间期延长（20%）和白细胞计数下降（20%）。
研究结论：tinengotinib具有可控和可耐受的安全性。初步疗效数据显示，tinengotinib单药治疗对经过多线治疗的mCRPC患者具有良好的临床益处。支持进一步开展tinengotinib治疗这类疾病的研究。
研究背景：SYS6002（CRB-701）是新一代的Nectin-4 ADC，它利用第三代接合技术设计，旨在克服通常被批准的ADC中观察到的连接子-载荷系统的剂量限制性毒性。在非临床情况下，SYS6002表现出优先的内化介导的有效载荷释放和比EV更长的半衰期。目前正在探索以Q3W方案进行剂量递增，以期减少游离MMAE相关毒性，增加临床便利性。
研究方法：本研究是一项单臂、开放、多中心的I期研究，跨越6个剂量组（0.2、0.6、1.2、1.8、2.7、3.6mg/kg）。旨在评估SYS6002在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性及药代动力学（PK）特征；确定SYS6002的最大耐受剂量（MTD）和II期临床研究推荐剂量（RP2D）；评价SYS6002治疗尿路上皮癌及其他Nectin-4表达阳性的晚期实体瘤的初步疗效。
研究结果：迄今为止，入组患者年龄为35-76岁，72%的患者为女性。疾病适应症包括转移性尿路上皮癌（mUC）、宫颈癌等，入组前的中位治疗线数为4。所有6个剂量队列均已入组，其中0.2-2.7mg/kg队列未观察到剂量限制性毒性（DLT）事件，最长患者随访时间为10个月。SYS6002耐受性良好，大部分TRAE为1/2级。最常见的1/2级TRAE包括角膜上皮病变、血尿、高甘油三酯血症、低钠血症、蛋白尿、贫血和干眼症。尚未发生神经周围病变及皮疹等不良事件。
在整个剂量递增队列中，SYS6002表现出大致与剂量成比例的PK和有限的积累。在相似剂量水平下，显示出较EV更长的ADC半衰期和较低的游离MMAE浓度。SYS6002在预计起效剂量下的ORR和DCR分别达到43%（3/7）和71%（5/7）；在较低剂量组（1.2mg/kg）即出现部分缓解；至截止日期时观察到的最长缓解时间是11个周期（约10个月），并仍在治疗中。
研究结论：SYS6002（CRB-701）在剂量递增中耐受性良好，并相对于EV显示出不同的安全性和pk早期特征。计划继续开展SYS6002（CRB-701）作为单药治疗和联合治疗的研究。
参考资料：
[1]The efficacy and safety of tinengotinib in patients with heavily pretreated metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).2024 ASCO GU.133
[2]Phase 1 dose escalation of SYS6002 (CRB-701), a next-generation nectin-4 targeting antibody drug conjugate (ADC).2024 ASCO GU.622
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