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FⅧ免疫识别是正常的生理现象，免疫平衡是关键
抑制物本质是一种自身抗体，人体免疫系统在不断识别机体中的每一种物质，对“非我”的物质产生免疫反应，而对“自我”的物质产生耐受，免疫系统识别FⅧ是正常的生理现象，健康人体内存在识别FⅧ的免疫细胞，但这一人群并不会产生临床意义的抑制物，这是因为人体内长期存在正常水平的FⅧ诱导了免疫耐受。而在血友病患者中，由于FⅧ先天的缺乏，就会在开始接触FⅧ治疗阶段，被正常免疫系统识别为“非我”物质而产生免疫反应【1】。
血友病A患者一旦出现FⅧ因子抑制物，不管日常预防治疗还是关节出血的止血，因子疗效都会大打折扣，增加患者出血几率，严重时甚至威胁患者生命。所以，无论是临床医生还是血友病患者，在诊疗过程中，都非常担心抑制物的产生。那我们应该如何科学地认识抑制物，从而能从容地应对呢？
PUP患者是抑制物主要风险人群，PTP患者虽也有可能发生抑制物的几率，但概率非常低
对于从未接受过FⅧ治疗的重型血友病患者（PUP），治疗初期抑制物发生率最高，50%的抑制物发生在治疗的前20个暴露日，~95%的抑制物发生在治疗的前50个暴露日，随着治疗时长的持续，抑制物的发生风险逐渐降低，当持续治疗达到150个暴露日后，抑制物发生风险极低。对于PTP患者（经过治疗的患者），每年的抑制物发生率仅0.15-0.3%（图1）【2】。这是因为FⅧ累积暴露一定时长后，体内逐渐诱导形成免疫耐受。
图1. 不同治疗阶段（因子暴露日）抑制物发生率占比
所以，对于PUP患者，虽然我们无法避免抑制物的产生，但是我们能充分地分析患者的特征，定期检查以便及早发现、及时处理。
抑制物发生主要由患者基因决定，治疗方式只是次要因素
患者的FⅧ基因特征和其它免疫学特征在抑制物的产生中发挥关键作用，如FⅧ基因大片段缺失、TNF-α基因多态性和HLA基因多态性等。同为PUP患者，基因特征和治疗方式不同，其抑制物发生几率不可同日而语（表1）【3】。
表1. 不同特征患者抑制物发生几率
长期规律地预防治疗是维持免疫耐受，减少抑制物发生的有效方式
对于PUP患者，尽早地开展预防治疗，不仅可以预防出血，减少出血带来的炎症刺激，同时，也可减少严重出血而需要大剂量高强度FⅧ治疗，从而降低抑制物产生几率。根据连续暴露理论，抗原的耐受有时间依赖性，间断地高强度抗原暴露更容易引起强而持续的免疫反应，从而导致抑制物的产生。真实世界研究结果表明，按需治疗的PUP患者，抑制物发生率显著高于预防治疗的PUP患者（P=0.003）（图2），因此规范地预防治疗是减少抑制物发生的有效手段之一【4】。
图2. 不同治疗方式PUP患者抑制物发生率
因子种类与抑制物发生关系不明确，最新研究显示血源因子和重组因子抑制物发生无差异
除了治疗方式，产品种类在抑制物产生方面是否存在差异，也是研究的热点话题。从目前的研究结果看，尚无统一的结论。SIPPET研究提示血源性FⅧ相比重组FⅧ，抑制物发生率更低，但更大型的PedNet研究并不支持这一结论，这跟研究开展的时期、研究分析方法等相关。例如，对于SIPPET的研究结果，欧洲药品管理局指出，SIPPET研究纳入分析的患者，多数使用的为第2代重组FⅧ，可能影响了研究结果。2021年ISTH公布的巴西PUP队列研究，同样显示血源性FⅧ和第3代重组FⅧ，在抑制物发生方面无差异【3,5-6】。
表2. PedNET大型队列研究结果
因子转换不会增加患者抑制物发生风险
不论血源性FⅧ还是重组FⅧ，不论全长链FⅧ还是B区缺失FⅧ，其在体内发挥凝血功能时都呈现几乎相同的蛋白序列和分子构象，近年来，随着重组因子技术的完善，第3代Kovaltry®、Novoeight®和安佳因®等新产品的注册研究中，PTP患者0抑制物发生，这些最为严格的研究证明，患者转换使用新的凝血因子产品，抑制物发生率完全不超出PTP患者日常治疗中抑制物发生情况（0.15-0.3%/年）。也就是说，转换因子种类或品牌，不是增加抑制物发生风险的独立因素。
大部分的抑制物可以通过免疫耐受治疗（ITI）清除
尽管我们可以通过优化临床决策，避免部分患者产生抑制物，但是由于抑制物的产生主要由患者的内因决定（家族史、基因多态性等），所以，临床中，不可避免有一部分患者，即使在规范的诊疗下，依然会产生抑制物。
一旦产生抑制物，ITI是主要疗法，这一疗法也是通过长时间持续的抗原暴露，达到免疫的平衡。现有随机对照研究表明，无论是大剂量ITI（200 IU/kg，每天一次）还是低剂量ITI（25-50 IU/kg，每周3次），尽早且长期地坚持治疗，都能取得良好的疗效，成功率均约为70%（图3）【7】。即使暂时无法ITI成功，新近出现的非因子替代治疗亦可实现长期预防治疗。
图3. 国际ITI研究长期结果（完成ITI治疗的66例受试者分析）
抑制物虽然可怕，但选择正确的疗法和监测，依然可早发现、早处置。选择安全有效的凝血因子，坚持预防治疗，尽早免疫耐受，从容面对抑制物的问题，才是真正的科学态度。
孙竞 教授
- 南方医科大学南方医院血液科教授，主任医师
- 中华医学会血液学分会止血血栓学组委员
- 中华造血干细胞移植库专家委员会委员
- 广东省药学会罕见病专委会主委
- 广东省医学会罕见病分会副主委
- 广东省医师协会血液科分会副主委/出凝血学组组长
- 广东省医学会血液学分会常委/出凝血学组组长
- 广东省血友病诊疗管理中心主任
- 亚太血友病工作组委员
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