病例分享 | 一例变异型毛细胞白血病的发现之旅

作者 | 杜永光

单位 | 河南大学淮河医院检验科

一天上午我正在看骨髓涂片，临检的同事拿来了一张血涂片，说这个患者白细胞很高，并且散点图呈灰区，可能有异常细胞。我就先查看了该患者的血常规原始结果。

获取了敌方情报，开始分析：

1.高白细胞，单核细胞比例明显增高。

2.白细胞报警信息提示：白细胞散点图异常；中性粒、淋巴、单核、嗜碱、白细胞数均增多；幼稚粒；原始/异常淋巴细胞；不典型淋巴细胞。

3.WDF散点图提示淋、单区域融合且向原始细胞方向漂移；WNR散点图提示有少量有核红细胞。患者有可能是个白血病，需要涂片镜检。

MPO染色

我当时看到镜下这些细胞的时候，第一感觉像是原幼单核细胞，胞体大小较一致，胞浆丰富，淡蓝色，胞核圆形、椭圆形，稍显不规则。

但是这些细胞胞浆基本都没有颗粒，且多数细胞染色质有似淋系的那种涂抹感，并无原幼单核细胞的颗粒感，部分可见核仁。加做了过氧化物酶，这类细胞都是阴性的。

若是原幼淋的话胞浆一般不会那么多？原幼单？原幼淋？不好判断，那就先看下患者的病史以及其他检查，看能不能有提示。

患者男性，73岁。主诉：胸闷半月。

现病史：半月来患者无明显诱因出现胸闷不适，尤以夜间为主，伴心前区不适，端坐位好转。无发热、寒战、咳嗽、咳痰；无胸痛、心慌；无反酸、烧心、腹泻。就诊于当地县医院。

查血常规：WBC 84×10⁹/L;RBC 3.47×10¹²/L;HB 106g/L;PLT 113×10⁹/L,上腹部CT以及腹部彩超均提示脾脏明显增大并多发占位。急诊以“白细胞异常，脾大，脾占位”收入血液科。既往史、个人史等无异常。

查体：T 36.3℃、P 80次/分；R 20次/分；Bp 210/100mmHg.浅表淋巴结无肿大、肝肋下未触及、脾肋缘下4横指，其余无异常。

从患者当地的检查和入院的查体得到一个非常重要的信息：脾大，且基本达到巨脾的体征。

带着这个信息我又仔细的看了镜下细胞的特点，突然脑中闪过一道灵光，这些细胞像“煎鸡蛋”，且一开始我就怀疑染色质像淋系的，难道让我遇到了那种传说中的少见病——毛细胞白血病？

但毛白多数呈全血细胞减少的特点，这个患者却是个高白细胞，这点不太符合。不过变异型毛白往往是高白细胞、且患者的发病年龄也比较大，与该患者比较符合。

于是我就把自己的发现和思路与临床医生进行了沟通。但是医生说患者及家属并不打算在我院进行进一步的诊治，想回他老家治疗。哎！又是一例悬案。透心凉！患者出院后我也是耿耿于怀了好久。

“山穷水复疑无路，柳暗花明又一村”

此事过去将近一个月后的一天，早上刚到科室，夜班同事说夜里来个患者血常规异常，涂了片子让我看一下。我还是习惯性的先看了患者的血常规结果

诊断是脾占位性病变，白细胞很高，散点图灰区。那就镜检看看吧。

淋巴细胞，长毛的淋巴细胞。等等，患者名字好熟悉。是他，他又回来了……压抑住自己激动的心情，打开了患者的病历：这次患者是以“发现白细胞增高1月，左上腹疼痛8小时”为主诉入的院。

我赶快和临床医生联系，得知这次患者同意做血液病相关检查。一颗悬着的心终于落地了。虽然从两次入院血涂片的细胞形态观察，患者诊断变异型毛细胞白血病的可能性很大，但是确诊仍然需要综合诊断。几天后患者的相关检查结果陆续出来了：

胸部及上、下腹部CT：

骨穿结果：

流式结果：

染色体：

58种血液肿瘤突变基因：

由于患者个人原因，只做了以上血液相关检查，未做骨髓活检。不过结合患者的病史和各项检查综合诊断：变异型毛细胞白血病。

毛细胞白血病（hairycell leukaemia HCL）是一种少见的B淋巴细胞增殖性疾病，约占白血病的2%～3%，该病以毛细胞增殖、外周血循环淋巴细胞增加并浸润骨髓伴显著的脾肿大为特征^[1]。在20世纪50年代首次作为一种独特的疾病被报道^[2]。

HCL在欧美国家年发病率约为2.9/106，男性比较常见，男女比例为4：1，中位发病年龄为55 岁(18 ～95岁)^［3］，亚洲人发病率明显低于欧美人。

HCL根据临床侵袭程度、细胞免疫表型及治疗反应等可分为两类，即经典型和变异型，国外报道变异型（hairycell variant HCL-V)占全部HCL的10%左右，而国内王燕婴等^[4]研究报道HCL-V则高达37.5%，这固然可能与诊断标准有关，但更可能是反映了国内外的差异。

临床表现和实验室特征：

2020年英国血液学学会（BSH）制订的HCL和HCL-V诊断和治疗指南[5]中总结了经典HCL诊断的临床和实验室特征。见表1（引自BSH制订的HCL和HCL-V诊断和治疗指南）

指南中还提到一些HCL患者常无症状，偶然发现全血细胞减少，其他表现为嗜睡或感染。大多数患者可伴有脾大，但症状性脾大不常见。

血常规常表现为两系细胞的减少，而白细胞减少是经典HCL的常见特征；单核细胞减少几乎总是存在的。相比之下，HCL-V常伴有白细胞增多，中性粒细胞、单核细胞也不减少。

经典型和变异型毛白外周血涂片均可见典型的毛细胞。有时也会呈现无毛的毛细胞，形态人把这种特点的毛细胞称为“煎蛋样”毛细胞。下图为BLOOD的一篇文章：“无毛”的毛细胞，外周血涂片毛细胞呈“煎蛋样”。

（图片引自BLOOD文章^[6]说明：A外周血；B骨髓涂片；C.D骨髓活检;D图为CD20染色）

免疫表型特点：

HCL的典型免疫表型CD5-、CD10-、CD20+、CD22+、CD11c+，CD103+、CD123+、CD25+、AnnexinA1+、CD200+，其中AnnexinA1表达最为特异；它不在任何其他B细胞淋巴瘤中表达，可用于区分经典HCL与HCL-V以及脾脏边缘区淋巴瘤。而HCL-V的CD25、CD123均不表达。

分子遗传学特点：

几乎所有的经典型HCL均有BRAFV600E突变，该突变于2011年通过全外显子组测序确定为HCL发病机制中的因果遗传事件^[7]，也被提议用来解释“毛状”形态。而HCL-V病例的BRAFV600E为阴性，MAP2K1是HCL-V最常突变的基因，并可能是未来一个潜在的治疗靶点^[8]。

鉴别诊断方面：

除了HCL、HCL-V之间需要相互鉴别以外，还需要与脾边缘区淋巴瘤（SMZL）、脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤（SDRPL）相鉴别，因为这几种淋巴瘤均为B细胞淋巴瘤，表达B系的免疫标记，常有脾大体征，外周血及骨髓也可见毛细胞。四种疾病的鉴别要点见下表（图表引自BSH制订的HCL和HCL-V诊断和治疗指南^[5]）

学习了以上的文献：我们在来回顾分析一下该病例的诊断要点：患者为73岁老年男性，有脾大体征，从发病年龄上来看，依据表2中四种疾病的年龄特点，HCL-V和SMZL似乎更符合。HCL和SDRPL发病年龄相对年轻。

从白细胞数和细胞形态来看，该患者白细胞明显增高，且两次入院分别呈现了HCL两种不同的细胞形态学特点：无毛的“煎蛋样”毛细胞（SDRPL和SMZL的细胞并未有此形态特点）和有毛的典型毛细胞，（似HCL的周身有毛，并非SDRPL和SMZL的一端有毛），因此从白细胞数和形态特点来说，更倾向于HCL-V的诊断。

从免疫表型来看，该患者并未表达CD25、CD123.不是经典HCL的免疫表型，且流式也给出了HCL-V或SLVL的诊断。最后从分子遗传学结果看，58种基因检测并未有经典HCL常有的BRAFV600E突变，反而有HCL-V常见的MAP2K1突变。所以该患者结合病史、体征、血常规、细胞形态、流式免疫表型、分子遗传学综合诊断为HCL-V。

【参考文献】

[1]乔静巧,张姝婷,赵霄晨,白海.毛细胞白血病临床特征及相关实验室诊断分析(附13例)[J].现代肿瘤医学,2018,26(02):260-263.

[2]Bouroncle BA,Wiseman BK, Doan CA. Leukemic reticuloendotheliosis[J]. Blood.1958;13(7):609–30.

[3]QuestGR，JohnstonJB．Clinical features anddiagnosis of hairy cell leukemia［J］．Best Pract ＲesClin Haematol，2015，28( 4) : 180 －192．

[4] 王燕婴，李增军，易树华，等．40例毛细胞白血病临床特征分析［J］．临床血液学杂志，2011，24(07) : 411 －413．

[5]ParryJones Nilima et al. Guideline for diagnosis and management of hairy cell leukaemia(HCL) and hairy cell variant (HCL‐V)[J]. British Journal ofHaematology, 2020, 191(5) : 730-737.

[6]Moiz B, Qadir H. “Hairless” hairy cells[J]. Blood. 2014 Jun 26;123(26):4013

[7]TiacciE,Trifonov V,Schiavoni G,Holmes A, Kern W, Martelli MP, et al. BRAFmutations in hairy-cell leukemia[J]. New Engl J Med. 2011;364(24):2305–15.

[8]BoguszAM, Bagg A. Genetic aberrations in small B-cell lymphomas and leukemias: molecularpathology, clinical relevance and therapeutic targets[J].Leuk Lymphoma.2016;57(9):1991–2013.